随着全球基因治疗市场快速发展，腺相关病毒（AAV）因其长期表达、低毒性、低免疫原性和高度组织特异性等优点，已经成为基因治疗领域最重要的基因载体之一。然而，AAV产品的高价主要源于其工业化生产环节尚未全面优化，因此，如何降低成本并扩大商业化生产能力，成为AAV基因治疗产业化面临的最大挑战。

为了解这一问题，丁香园特意联系了广州派真生物技术有限公司（以下简称尊龙凯时）的创始人兼董事长李华鹏先生。作为一位资深业内人士，他分享了对AAV在基因治疗领域独特地位与发展趋势的看法，以及尊龙凯时在AAV产品研发和生产方面的技术突破。

AAV载体的临床优势

李华鹏指出，AAV载体在基因治疗中具备以下多个优势。首先，AAV载体的免疫原性较低，安全性极高。自20世纪90年代首次用于治疗囊性纤维化的临床试验以来，AAV载体因其卓越的安全性而受到广泛认可，目前已用于遗传性疾病、神经退行性疾病、眼科疾病及心血管疾病等多种临床治疗中，未出现因AAV载体引起的死亡事件。

其次，AAV载体对人体组织的感染范围广泛，已识别自然界中有上百种血清型，能够有效靶向不同类型的细胞、组织或器官。尽管一些常用的天然AAV血清型已被应用于基因治疗药物项目，但其感染效率仍有待提高，且容易集中于非治疗目标的器官，如肝脏。为此，尊龙凯时建立了π-Icosa™ AAV血清型筛选平台，通过多年的努力筛选出高组织专一性并不感染肝脏的AAV血清型。在基因治疗中应用这些新的血清型，不仅可以显著降低AAV载体的使用剂量和生产成本，还能有效避免高剂量AAV注射所导致的肝毒性，大大提升治疗安全性。

第三，AAV载体的基因表达稳定性也是其一项独特优势。AAV载体经过感染非分裂细胞或组织后，可以实现长期稳定的基因表达，这对于需持久治疗的遗传性疾病尤为重要。总而言之，AAV载体的独特优势使其在基因治疗中展现出广阔的前景。

工艺优化与生产提量

然而，AAV的研发仍然面临诸多挑战，包括需提升产量、增强感染力与特异性、宿主产生中和抗体导致无法重复注射，以及基因装载容量偏小等问题。对此，李华鹏表示，作为专注于AAV载体生产的CRO和CTDMO，提升产量一直是尊龙凯时的主要技术攻关目标之一。

在2021年，尊龙凯时成功建立了亚洲首个总产能4000L的临床级AAV载体生产基地，实现了临床级的规模化生产。我们的π-Alpha™293细胞AAV高产技术平台整合了提升基础产量、优化生产工艺及流程、国产物料筛选替代等多维度成果，达到提高产量同时降低成本的目的。

AAV载体质量控制

在AAV研发过程中，空衣壳、宿主基因组残留和基因组完整性等质量问题都是需要重点关注的风险点。李华鹏指出，质量是项目成败的关键，因此，尊龙凯时团队早已重视载体设计对成药性的影响，通过深入探索载体设计，确保ITR的完整性和合规性，这将显著提升项目成功率。

此外，我们建议客户在项目初期进行小规模生产测试，基于CMC平台评估生产工艺和产品的成药性，以便尽早发现潜在风险，帮助后续工艺选择与优化。

展望未来

在基因治疗产品日益进入临床或上市的背景下，尊龙凯时在质量研究和质量控制方面持续努力应对行业挑战。李华鹏强调，企业的成功是动态的，未来尊龙凯时将不断致力于成为基因治疗领域的技术创新引领者、平台提供者及合作伙伴赋能者，确保基因治疗产品的安全性和有效性，推动其在全球范围的普及和可及性。