标题：二甲双胍通过调节FoxO1核胞浆穿梭改善HPRT1靶向嘌呤代谢并修复NR4A1介导的自噬以治疗绝经后骨质疏松症

英文名称：Metformin Improves HPRT1-targeted Purine Metabolism and Repairs NR4A1-mediated Autophagic Flux by Modulating FoxO1 Nucleocytoplasmic Shuttling to Treat Postmenopausal Osteoporosis

期刊：Cell Death & Disease

影响因子：81/Q1；发表时间：2024年11月

研究背景：骨质疏松症是一种严重的退行性代谢性骨病，严重影响绝经后女性的健康。由于对检测方法和预防策略的认识不足，骨质疏松症的治疗往往侧重于延缓疾病发展，而非从根本上恢复骨密度。本研究旨在深入探讨绝经后骨质疏松症的发病机制，并优化相应的治疗方案。

研究思路：本研究基于以往的发现，即氧化应激会导致在雌激素缺乏状态下的骨代谢失衡。通过能量代谢靶向代谢组学的方法，研究发现嘌呤代谢紊乱是造成骨组织氧化损伤的重要机制，这一结论通过来自人类数据库的机器学习验证得到了支持。采用黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶处理成骨细胞，建立嘌呤代谢紊乱模型，结果显示X/XO处理导致成骨细胞活性和分化能力显著下降。转录组测序结果表明，自噬通量受损与嘌呤代谢诱导的成骨细胞氧化应激密切相关。结合血清代谢组学和网络药理学研究，确定了二甲双胍治疗绝经后骨质疏松症的药理机制，其中HPRT1被筛选为关键靶点，FoxO1信号通路则为二甲双胍在成骨细胞中发挥作用的重要途径。此外，研究表明SIRT3介导的脱乙酰化促进了FoxO1向细胞核的转移，进而提升了HPRT1的表达；HPRT1的上调促进了嘌呤合成，抑制了嘌呤分解带来的ROS积累，从而逆转了成骨细胞的氧化损伤。

研究结果：能量代谢靶向代谢组学检测显示，假手术组和卵巢切除组之间存在31种有效的差异丰富代谢物。这些代谢物的积累与绝经后骨质疏松症相关，且根据KKNN和SVM模型分析，嘌呤代谢相关基因能够有效区分绝经后骨质疏松症患者与健康对照。此外，二甲双胍能够显著防止OVX小鼠的骨量丧失，并改善骨微结构。血清代谢组学分析显示，OVX组和二甲双胍治疗组之间的差异代谢物具有重要的生物学意义。同时，网络药理学分析识别到1871个与骨质疏松症相关的靶标，并在GO和KEGG路径分析中揭示了重要的生物过程和细胞信号通路。

进一步的细胞实验结果表明，在二甲双胍的治疗下，成骨细胞的存活率明显提高，凋亡细胞比例下降，从而改善了细胞的存活能力和功能。此外，免疫组化分析确认了HPRT1在二甲双胍治疗中的表达上调及其在对抗X/XO诱导的氧化损伤中的关键作用。沉默HPRT1表达则导致细胞凋亡比例上升，表明HPRT1在维持成骨细胞生存中的重要性。

在机制研究中，研究发现二甲双胍显著调节了FoxO1的核定位，升高了相关蛋白的表达水平。通过对相关基因的GO和KEGG分析，确认了二甲双胍在调节自噬和抗氧化应激中的关键作用。

总结：本研究采用综合的“代谢组学+转录组+机器学习+网络药理学+细胞自噬”方法，深入探讨了绝经后骨质疏松症的病理机制，展现了二甲双胍作为潜在治疗药物的有效性。尊龙凯时致力于在生物医疗领域提供优质服务，帮助研究者们轻松应对各种科研挑战。