自闭症研究面临的“瓶颈”难题
自闭症谱系障碍（ASD）是一种高度异质性的神经发育疾病，全球患病率高达1%。该疾病的病理机制复杂，现有治疗手段有限。传统的鼠模型在大脑结构、免疫系统及认知功能方面与人类差异显著，因此难以全面反映ASD的核心病理特征。为此，尊龙凯时携手立博泰克推出了全球首个靶向 SHANK3 和 CHD8 基因突变的自闭症食蟹猴模型。此模型依托立博泰克的基因编辑技术，填补了自闭症研究领域动物模型的空白，为突破自闭症药物研发的瓶颈提供了全新的工具。

为什么选择非人灵长类动物？

1. 脑结构与行为高度拟人化：食蟹猴的新皮质及前额叶发育与人类更为接近，而啮齿类动物不具备复杂的皮层沟回结构。此外，不同脑区胶质细胞与神经元的比例在灵长类和啮齿类中显著不同，这种细胞比例的差异在脑发育过程中至关重要，食蟹猴的大脑发育更接近人类，在自闭症等神经发育疾病研究中显得尤为关键。
2. 社会行为和认知测评的转译性强：食蟹猴具有丰富的社会互动和沟通方式，其眼神交流、社交测试及重复行为等能够更精准地反映ASD的表型。

SHANK3靶向猴模型的临床行为与药物反应

1. 模型构建：通过CRISPR/Cas9技术对SHANK3基因进行打靶，成功敲除了几乎所有SHANK3剪接变体，从而构建了全球首个SHANK3突变的ASD猴模型（Zhengetal 2017）。
2. 核心ASD样表型及影像特征：该模型表现出显著的社会交互障碍、刻板焦虑行为及目光回避等症状，对应的脑区葡萄糖代谢也显著降低，与人类ASD患者的fMRI影像高度一致。
3. 药物可救治性：在给予常用抗抑郁药氟西汀后，该猴模型的社交行为与刻板行为均明显改善，首次证明了非人灵长类ASD模型的药物转译价值。

CHD8靶向猴模型揭示大头畸形的形成机制

1. 模型构建：使用CRISPR/Cas9靶向CHD8基因的19号外显子，成功获得CHD8突变猴。分析显示，CRISPR介导的CHD8缺失在胚胎期和新生期脑切片中能有效促进胶质细胞增生（Lietal 2023）。
2. ASD相关大头畸形表型：新生猴整体脑重增加28%，但神经元数量和皮层厚度维持正常，主要因白质区胶质细胞过度增生。约0.35%的自闭症患者携带CHD8基因的突变，这一突变可导致先天发育异常和相关症状，而大头畸形为其典型病理特征。
3. 胶质增生机制：在脑室下区，CHD8缺失猴显示明显增多的前体细胞，这些细胞分化出更多的胶质细胞，却未改变神经细胞的数量，揭示了ASD患者大头畸形的潜在病理机制。

尊龙凯时与立博泰克联合研发的全球首创SHANK3和CHD8基因编辑猴模型，针对自闭症研究中的“物种差异”和“机制模糊”问题进行了有效突破。目前，两种基因突变猴已有F1代模型，可用于药物评估等相关研究。核心技术平台包括“宫内注射技术与MRI引导下精细脑区立体定向注射技术”，为大动物建模提供了创新的技术方案。

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关于立博泰克——深圳市立博泰克生物科技有限公司在神经疾病研究及治疗领域拥有多年经验，凭借世界级的科研实力和创新精神，在非人灵长类动物模型研发方面取得了显著成就，尤其在神经退行性疾病模型研究领域已达到国际领先水平。
关于灵赋拓普——深圳灵赋拓普生物科技有限公司成立于2015年，专注于动物科研，致力于为临床前研究提供综合服务。公司拥有多项国家高新技术企业及质量管理体系荣誉，是全国动物科研服务领域的领先品牌。实现“愿天下没有难治的疾病”的美好愿景！